Hyperthermie: ein potenter Verstärker der Strahlentherapie
Clinical Oncology (2007) 19: 418-426
doi:10.1016/j.clon.2007.03.015
M. R. Horsman, J. Overgaard
Department of Experimental Clinical Oncology, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark
ABSTRACT:
Hyperthermie wird im Allgemeinen als experimentelle Behandlung ohne realistische Zukunft in der klinischen Krebstherapie angesehen. Das ist total falsch. Obwohl die Rolle der Hyperthermie als Krebsbehandlung möglicherweise begrenzt ist, gibt es umfangreiche präklinische Daten, die zeigen, dass sie in Kombination mit Bestrahlung einer der wirksamsten bekannten Strahlungssensibilisatoren ist. Darüber hinaus gibt es eine Reihe großer randomisierter klinischer Studien bei verschiedenen Tumorarten, die eindeutig zeigen, dass die Hyperthermie sowohl die lokale Tumorkontrolle als auch das Überleben nach einer Strahlentherapie signifikant verbessern kann, ohne dass die Nebenwirkungen signifikant ansteigen. Hier untersuchen wir die vorklinischen Gründe für die Kombination von Hyperthermie mit Bestrahlung und fassen die klinischen Daten zusammen, die ihre Wirksamkeit zeigen. Horsman, M. R., Overgaard J. (2007). Clinical Oncology 19, 418–426
(c)2007 The Royal College of Radiologists. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.
Key words: Clinical trials, hyperthermia, pre-clinical models, radiation, radiosensitisation
Einleitung und historischer Hintergrund Die Verwendung von Wärme zur Behandlung von Krebs ist wahrscheinlich eine der ältesten bekannten Krebstherapien. Tatsächlich ist die erste aufgezeichnete Anwendung im Edwin Smith Surgical Papyrus zu finden, einem ägyptischen Papyrus, der etwa 5000 Jahre alt sein kann [1,2], in dem ein Patient mit Brustkrebs mit Hitze behandelt wurde. Seit dem 17. Jahrhundert gibt es zahlreiche Berichte über Tumorregressionen bei Patienten, die an infektiösem Fieber leiden [3], und das wohl berühmteste Beispiel, das den möglichen Einsatz einer fieberinduzierten Behandlung zur Kontrolle des Tumorwachstums veranschaulicht, war Coleys Toxin im 19. Jahrhundert [4]. Der erste wirkliche Versuch, die Hyperthermie gezielt zur Krebsbehandlung einzusetzen, wurde von Westermark im Jahr 1898 [5] gemacht, als er wasserzirkulierende Zisternen verwendete, um inoperable Karzinome der Gebärmutter mit Temperaturen von 42 bis 44 ° C zu behandeln. Seitdem wurde Hyperthermie sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien ausführlich untersucht. Trotz dieser langen Geschichte wird Hyperthermie jedoch häufig als experimentelle Behandlung ohne realistische Zukunft in der klinischen Krebstherapie angesehen. Dies ist eine völlig fehlerhafte Bewertung. Obwohl Hyperthermie an sich wahrscheinlich nur in palliativen Situationen nützlich ist und keine Rolle bei der kurativen Behandlung menschlicher Tumoren spielt [6], ist es nicht möglich, extrem hohe thermische Ablationstemperaturen zu erreichen [7] Bei anderen Behandlungen sind signifikante Verbesserungen des klinischen Ergebnisses möglich. Dies gilt insbesondere für die Kombination von Wärme und Strahlung [8]. Tatsächlich ist Hyperthermie wahrscheinlich einer der effektivsten bekannten Strahlungssensibilisatoren
Wärme und Strahlung in vitro und in vivo kombinieren
In vitro konnte gezeigt werden, dass die Erhöhung der Strahlungsschädigung durch Wärme im Allgemeinen bei allen Zelltypen auftritt, unabhängig davon, ob sie neoplastisch oder normal sind [9]. Diese Wechselwirkung zwischen Wärme und Strahlung hängt von einer Reihe von Faktoren ab. Diese umfassen Erwärmungstemperatur, Erwärmungszeit und Reihenfolge und Zeitintervall zwischen den beiden Modalitäten, wie in Fig. 1 dargestellt. Je höher die angewendete Temperatur ist, desto größer ist der sichtbare Effekt. Mit der Belichtungszeit ist eine ähnliche Zunahme mit zunehmender Erwärmung zu verzeichnen, obwohl manchmal ein Sättigungseffekt zu sehen ist [9]. Abbildung 1 zeigt auch den Einfluss von Reihenfolge und Zeitpunkt zwischen Bestrahlung und Wärmebehandlung. Es ist eine umstrittene Frage, ob die Bestrahlung unmittelbar vor oder nach dem Erhitzen überlegen ist, und dies ist in Fig. 1 deutlich dargestellt, in der die Bestrahlung vor dem Erhitzen für HA-1-Zellen am besten ist, während für EMT6 der umgekehrte Ablauf besser ist. Einigkeit besteht darin, dass das Bestrahlen während der Erwärmungsperiode das Abtöten von Zellen maximiert [11] und dass mit zunehmendem Intervall zwischen Wärme und Strahlung unabhängig von der Sequenz die Radiosensibilisierung durch Wärme schnell verloren geht (Abb. 1). Der genaue Mechanismus, durch den Wärme Zellen für Strahlung empfindlich macht, ist nicht bekannt, aber die meisten Belege legen nahe, dass Wärme die Fähigkeit der Zellen stört, mit strahlungsinduzierten DNA-Schäden fertig zu werden [12,13].
Abb. 1 – Linkes Feld: Überleben von chinesischen Hamsterzellen, die zwei Stunden lang unterschiedlichen Wärme- temperaturen ausgesetzt waren und in der Mitte der Heizperiode mit 12 Gy bestrahlt wurden. Mitteltafel: Reaktion der HA-1-Zellen auf eine Bestrahlung mit 12 Gy und dann sofort für verschiedene Zeiten auf 43 ° C erhitzt. Rechtes Feld: Einfluss von Wärme (43 ° C; 60 min) und Strahlung (6 Gy) auf die Reaktion von EMT-6- (◦) – oder HA-1-Zellen (•). Die Heizperiode wird durch den schattierten Bereich angezeigt, wobei die Einstrahlung zu verschiedenen Zeiten vor oder nach dem Erhitzen erfolgt. Zahlen neu gezeichnet aus [9,10].
In vivo ist die Situation etwas komplizierter, wobei die wärmeinduzierte Verstärkung des Strahlungsschadens im Allgemeinen als Ergebnis zweier Mechanismen betrachtet wird. Eine davon ist eine direkte Radiosensibilisierung, wie in vitro gesehen. Bei Tumoren gibt es jedoch einen zusätzlichen indirekten Mechanismus, der aus der Hitze resultiert, die die radioresistenten hypoxischen Zellpopulation abtötet. Die Gefäßversorgung eines Tumors ist strukturell und funktionell anormal im Vergleich zu dem des normalen Gewebes, von dem er stammt [14], und kann daher den Sauerstoff- und Nährstoffbedarf der wachsenden Tumormasse nicht decken. Daraus entstehen nährstoffarme, sauerstoffarme und stark saure Bereiche [14]. Zellen, die unter diesen widrigen Bedingungen überleben, werden häufig als hypoxisch bezeichnet und sind nicht nur in soliden Tumoren von Tieren [15] und Menschen [14] identifiziert worden, sondern sie haben auch einen signifikanten negativen Einfluss auf die Tumorreaktion auf die Strahlentherapie [16]. Mehrere In-vitro-Studien haben berichtet, dass Zellen unter hypoxischen Bedingungen empfindlicher für die letalen Auswirkungen von Hyperthermie sind als Zellen in einer sauerstoffangereicherten Umgebung [17e19]. Unter genau definierten Nährstoffbedingungen hat die akute Hypoxie allein keinen signifikanten Einfluss auf die zelluläre Reaktion auf Hyperthermie [19e21]. Ein anhaltender Sauerstoffmangel oder eine chronische Hypoxie erhöhen jedoch die Empfindlichkeit der zellulären Wärme [19, 22, 23]. Eine anhaltende Hypoxie führt im Allgemeinen zu metabolischen Veränderungen, die wiederum einige andere Parameter wie den Säuregehalt verändern, und diese Veränderungen sind für die verstärkte Sensibilisierung für Hyperthermie verantwortlich [17,20,22,24].
Einflussfaktoren auf die Reaktion auf Einzelbehandlungen
Der Unterschied zwischen der Verstärkung der Strahlungsreaktion durch direkte Wärme-Radiosensibilisierung oder hyperthermische Zytotoxizität ist in Fig. 2 dargestellt. Im Allgemeinen ist bei Tumoren die thermische Verstärkung der Strahlungsreaktion am größten, wenn die Strahlung und die Wärme gleichzeitig verabreicht werden (dh der Zeitpunkt, zu dem hyperthermische Radiosensibilisierung ist wahrscheinlich am größten und nimmt mit der Einführung eines Intervalls zwischen Wärme und Strahlung ab. Diese Reduktion erreicht typischerweise nach etwa 4 Stunden einen Nadir, wenn Wärme nach der Bestrahlung verabreicht wird (d. H. Die Zeit, wenn hyperthermische Zytoxizität überwiegt), sie kann jedoch etwas länger dauern, wenn der umgekehrte Zeitplan verwendet wird. Offensichtlich gibt es einige Tumormodelle, die in Fig. 2 gezeigt sind, die diese zeitabhängigen Unterschiede nicht zu zeigen scheinen. Dies kann jedoch einfach die Tatsache widerspiegeln, dass in diesen Studien nicht wirklich Wärme und Strahlung gleichzeitig abgegeben wurden, wie dies bei den beiden Studien der Fall war, die die größte Verbesserung zeigten [27,28]. Es gibt auch Belege dafür, dass selbst bei Bestrahlung unmittelbar vor oder nach dem Erwärmen die erzielte Verbesserung deutlich geringer ist als bei der Bestrahlung in der Mitte der Erwärmungszeit [6].
Abb. 2 – Linkes Feld: thermische Verstärkungsverhältnisse (Verhältnis der Strahlungsdosen für Strahlung allein und Strahlung plus Wärme, um denselben Effekt zu erzielen) für verschiedene Maus-Tumormodelle als Funktion des Zeitintervalls und der Reihenfolge zwischen dem Erhitzen (42,5 ° C; 60 min) und Bestrahlung. Die Ergebnisse beziehen sich auf Mammakarzinome (▲), Karzinom NT (), SQ-Karzinom (○), Sarkome Fa (○), F (▽) und S (□). Rechtes Feld: Verhältnis der thermischen Verbesserung (normalisiert auf einen Prozentsatz der maximalen Wirkung) für verschiedene normale Mausgewebe als Funktion des Zeitintervalls und der Reihenfolge zwischen Erhitzen für 60 Minuten bei verschiedenen Temperaturen und Bestrahlung. Die Ergebnisse gelten für Darm bei 41,8 ° C (), Ohrhaut bei 42 ° C () und 43 ° C (), Fußhaut bei 42,5 ° C () und Knorpel bei 43 ° C (). Zahlen aus [25,26].
In Fig. 2 ist auch die Auswirkung der Planung und des Zeitpunkts auf die Reaktion verschiedener normaler Gewebe auf die Kombination von Wärme und Strahlung dargestellt. Was den Tumor angeht, führt eine gleichzeitige Anwendung zur größten Verbesserung, und wenn das Zeitintervall zwischen dem Bestrahlen und dem anschließenden Erwärmen erhöht wird, nimmt die Verstärkung ab und verschwindet fast vollständig im Abstand von 4 Stunden. Wenn das Heizen vor der Bestrahlung verabreicht wird, nimmt auch die Verstärkung ab, obwohl der Effekt mit zunehmendem Zeitintervall andauert und mit einem Zeitintervall von 4e6 h immer noch vorhanden ist. Die Tatsache, dass es bei Tumoren zu einer thermischen Verbesserung der Strahlungsschädigung kommt, wenn Wärme 4 Stunden nach der Bestrahlung verabreicht wird, aber bei normalen Geweben nur eine geringe oder keine Wirkung zeigt, ist eine zusätzliche Bestätigung dafür, dass bei diesem Zeitintervall und Zeitplan die Wirkung bei Tumoren hauptsächlich auf Hyperthermie zurückzuführen ist Abtötung strahlungsresistenter hypoxischer Zellen, da im Gegensatz zu Tumoren die meisten normalen Gewebe keine signifikante Hypoxie aufweisen [14]. Das Vorhandensein einer etwas größeren Verbesserung, wenn die Wärme vor der Bestrahlung verabreicht wird, kann auf einen anhaltenden Thermosensibilisierungsmechanismus hinweisen.
Unabhängig davon, ob die Kombination von Strahlung und Wärme gleichzeitig oder nacheinander gegeben wird, hängt die thermische Verbesserung sowohl von Tumoren als auch von normalem Gewebe von der Erwärmungszeit und der Temperatur ab. Dies ist in Fig. 3 dargestellt. Für eine gleichzeitige Behandlung ist die Beziehung sehr einfach: Je höher die Temperatur und je länger die Erwärmungszeit, desto größer ist die thermische Verstärkung, und dies gilt sowohl für Tumore als auch für normales Gewebe. Daher ist von einer gleichzeitigen Behandlung kein therapeutischer Vorteil zu erwarten, wenn der Tumor und das normale Gewebe auf die gleiche Temperatur erhitzt werden. Dies ist bei einer sequentiellen Behandlung nicht der Fall. Bei Tumoren gibt es eine zunehmende Reaktion mit zunehmender Temperatur und Zeit, aber mit zunehmender Temperatur nimmt der Differenzgrad ab und schließlich wird ein Sättigungsgrad erreicht. Obwohl dieses Plateau im Vergleich zu den bei einer gleichzeitigen Behandlung beobachteten Verbesserungen relativ niedrig ist, bedeutet die Tatsache, dass eine sequentielle Behandlung in normalen Geweben wenig oder keine Wirkung hat, einen erheblichen therapeutischen Nutzen.
Abb. 3 – Linke und mittlere Platte: Einfluss der Heizzeit und der Temperatur auf das Wärmeverbesserungsverhältnis, wenn Wärme und Strahlung entweder gleichzeitig oder nacheinander (Wärme 4 Stunden nach der Bestrahlung) kombiniert werden. Die thermischen Verstärkungsverhältnisse wurden aus den Verhältnissen der Strahlungsdosen für Strahlung allein und Strahlung plus Wärme bestimmt, um die gleiche Wirkung in C3H-Mammakarzinomen (geschlossene Symbole) oder normaler Haut (offene Symbole) bei den angegebenen Temperaturen zu erzeugen. Rechtes Feld: Verhältnis der thermischen Verbesserung für gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Wärmebehandlung und Bestrahlung in Tumoren, umgerechnet in eine äquivalente Zeit bei 43 ° C. Figuren neu gezeichnet aus [8,29].
Klinisch relevante Probleme bei der Thermoradiosensibilisierung
Die Kombination von Wärme und Strahlung in einem klinischen Schema wird wahrscheinlich in einem fraktionierten Zeitplan liegen. In-vitro-Studien und sowohl bei Tumoren als auch bei normalem Gewebe in vivo haben gezeigt, dass Hyperthermie eine temporäre Resistenz gegen eine nachfolgende Wärmebehandlung auslösen kann [30], ein Phänomen, das häufig als Thermotoleranz bezeichnet wird. Die Kinetik und der Grad der sich entwickelnden Thermotoleranz hängen vom Zelltyp, der Aufheiztemperatur, der Aufheizzeit und dem Intervall zwischen aufeinanderfolgenden Wärmebehandlungen ab [30]. Im Allgemeinen gibt es jedoch eine Verzögerungsphase, die einige Stunden dauern kann, bevor sich die Thermotoleranz manifestiert, woraufhin die Thermotoleranz zunimmt, innerhalb der ersten 24 Stunden einen maximalen Effekt erreicht und dann abklingt. Dieser Zerfall kann einige Stunden bis zu mehreren Tagen dauern, bevor er vollständig verschwindet, je nachdem, wie schnell und bis zu welchem Grad der maximale Effekt auftritt [30].
Die Thermotoleranz kann auch die Reaktion auf die Kombination von Wärme und Strahlung beeinflussen, unabhängig davon, ob ein gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Zeitplan verwendet wird. Ein Tumor vorzuwärmen und anschließend zu bestrahlen und dann gleichzeitig oder nacheinander wieder aufzuheizen, verringert die thermische Verbesserung im Vergleich zu der, die ohne Vorbehandlung gesehen wird (4). Interessanterweise folgt der „relative Widerstand“ in diesem Beispiel dem gleichen zeitlichen Verlauf wie die Entwicklung der Thermotoleranz allein für Wärme [30]. Die Rolle der Thermotoleranz bei multifraktionellen Wärme- und Strahlungsbehandlungen ist weniger klar. Eine vorklinische Studie berichtete, dass, wenn Hyperthermie und Bestrahlung in einem fraktionierten Zeitplan von fünf täglichen Fraktionen kombiniert wurden, sich die beobachtete thermische Verbesserung nicht signifikant von der mit einer einzelnen Fraktion erzielten unterschied, unabhängig davon, ob die Wärme gleichzeitig mit der Bestrahlung oder mit der Strahlung verabreicht wurde 4 h später in einem sequentiellen Regime [33]. Wenn das Intervall zwischen den Fraktionen verlängert wurde, um ein Verschwinden der Thermotoleranz zuzulassen, stieg die tatsächliche thermische Sensibilisierung über die mit einer Einzeldosis erhaltene und erreichte ein Maximum, wenn ein 5-Tage-Intervall verwendet wurde. Dies sollte nicht als eine verbesserte Reaktion betrachtet werden, da die thermische Sensibilisierung zwar zugenommen hatte, die Reaktion auf Strahlung allein mit einem Intervall von 5 Tagen jedoch tatsächlich reduziert war. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den Ergebnissen einer anderen Studie, in der die thermische Sensibilisierung durch eine oder vier Vorbehandlungen mit Hyperthermie reduziert wurde [34]. In der Haut war der Effekt unverändert, wenn Wärme und Strahlung in zwei oder fünf Fraktionen abgegeben wurden, unabhängig davon, ob die Wärme unmittelbar nach der Bestrahlung oder 3 Stunden später folgte [34,35]. Ähnliche Ergebnisse wurden mit fraktionierter Hitze und Strahlung im Mäuseohr beobachtet, vorausgesetzt, die Wärme wurde nach der Bestrahlung verabreicht [36]. Wenn die Wärme in jeder kombinierten Behandlung vor der Bestrahlung aufgebracht wurde, wurde mit zunehmender Anzahl von Fraktionen eine starke Verringerung der thermischen Sensibilisierung beobachtet.
Abb. 4 – Linkes Feld: Prozentsatz der lokalen Tumorkontrolle bei C3H-Mammakarzinomen, die in verschiedenen Zeitabständen vor einer gleichzeitigen Behandlung mit Bestrahlung (15 Gy) und Hitze (43,5 ° C, 60 min) erhitzt wurden (43,5 ° C; 30 min) . Tumoren im 0 h-Intervall erhielten vor der gleichzeitigen Behandlung keine vorherige Hitze. Rechtes Feld: Der Effekt der Aufheizheizung (SUH; 41,5 ° C für verschiedene Zeiten + 44,5 ° C für 10 Minuten) oder der Untersetzungsheizung (SDH; 44,5 ° C für 10 Minuten + 41,5 ° C für verschiedene Zeitpunkte) die thermischen Verbesserungsverhältnisse (Verhältnis der Strahlungsdosen für Strahlung allein und Strahlung plus Wärme, um denselben Effekt zu erzeugen) bei C3H-Mammakarzinomen (geschlossene Symbole) und normaler Haut (offene Symbole). Die Ergebnisse beziehen sich auf Strahlung mit einmaliger Erwärmung (▼ ▽), SUH (▲) und SDH (● ○). Fehler in allen Zahlen sind ± 1 Standardfehler. Zahlen aus [31,32].
Ein weiteres klinisches Problem, das in Betracht gezogen werden muss, ist, dass während der Wärmebehandlung oft erhebliche Schwankungen der Gewebetemperatur beobachtet werden [9, 37]. Experimentell wurde dieses Phänomen untersucht, indem Gewebe zwei aufeinanderfolgenden Wärmebehandlungen unterzogen wurden, eine höher als die andere. Das Aussetzen an eine höhere Temperatur, gefolgt von einer niedrigeren Temperatur, wird als schrittweises Aufheizen (SDH) bezeichnet, während die umgekehrte Behandlungsreihenfolge als schrittweises Aufheizen (SUH) bezeichnet wird. Aus den bis dato gesammelten Daten hat sich herausgestellt, dass die Tumorreaktion bei SUH das Ergebnis einer additiven Wirkung der beiden Wärmebehandlungen ist, wohingegen bei SDH nicht nur zusätzliche Zellen durch die höhere Temperatur absterben, sondern eine signifikante Sensibilisierung für die Eine zweite Wärmebehandlung wird ebenfalls beobachtet [38]. Die Wirkungen von SDH und SUH auf eine kombinierte Hitze- und Bestrahlungsbehandlung wurden sowohl in vitro [39-42] als auch in Tumoren und normalen Geweben in vivo untersucht [31,43,44]. Beispiele für die in vivo-Effekte sind in 4 zusammengefasst. In beiden Geweben erzeugte SUH nur eine geringfügige Erhöhung der Strahlungsantwort gegenüber derjenigen, die bei einer einzigen Wärmebehandlung gefunden wurde. Eine etwas größere Verbesserung wurde mit SDH in der Haut erzielt, aber die thermische Verbesserung war viel geringer als bei Tumoren, was darauf hindeutet, dass das Phänomen von SDH tatsächlich vorteilhaft sein kann. Diese thermischen Verbesserungen, die sowohl von SDH als auch von SUH erzeugt werden, werden in Kombination mit einer gleichzeitigen Wärme- und Strahlungsbehandlung durch die Einführung eines Zeitintervalls zwischen Bestrahlung und Erwärmung wesentlich verringert, sind aber immer noch größer als bei alleiniger Wärme- und Strahlungserwärmung [44].
Rolle des Tumorgefäßsystems
Ein weiterer Faktor, der eine kritische Rolle bei der Beeinflussung der Gewebereaktion auf Wärme spielt und daher wahrscheinlich auch einen wichtigen Einfluss auf die thermische Sensibilisierung hat, ist der Blutfluss. Der Blutfluss ist eines der wichtigsten Vehikel, durch die Wärme abgeführt wird. Somit beeinflusst die Gefäßversorgung die Fähigkeit, das Gewebe zu erwärmen. Die Beziehung zwischen Blutfluss und Erwärmung wurde untersucht [45, 46]. Je niedriger der Blutfluss ist, desto leichter ist es, das Gewebe zu erwärmen. Die Durchblutung ist auch für die Bestimmung der Art der in Tumoren vorhandenen Mikroumgebung und damit der Wärmeempfindlichkeit wichtig. Der kompromittierte Tumorblutfluss führt zur Entwicklung nachteiliger Bedingungen in der Mikroumgebung [14], und Zellen, die in solchen nachteiligen Zuständen vorhanden sind, reagieren empfindlicher auf Hyperthermie [17-24]. Es gibt nun eindeutige in vivo Beweise dafür, dass die Modifizierung des Tumorblutflusses durch physikalisches Klemmen [47-49], physiologische Modifikatoren [50-52] oder vaskuläre Disruptoren (VDAs) [53,54] die Tumorreaktion auf Hitze und Hitze verstärken kann Dies bedeutet sowohl eine bessere Erwärmung als auch eine erhöhte Empfindlichkeit.
Die vaskuläre Versorgung eines Tumors kann auch dazu beitragen, dass Wärme die Wirkung der Strahlung verstärkt. Dies wird durch die Tatsache veranschaulicht, dass größere Tumore eine stärkere Steigerung der Strahlungsschädigung durch Wärme als kleinere Tumoren zeigen, obwohl dies nur dann der Fall ist, wenn Strahlung und Wärme in einem sequentiellen Zeitplan gegeben werden, nicht bei einer gleichzeitigen Behandlung [37]; Größere Tumore sind im Allgemeinen weniger gut durchblutet als kleinere Tumore und enthalten daher einen höheren Anteil an Zellen, die strahlungsresistent und dennoch hitzeempfindlich sind [14]. Daher ist die erhöhte thermische Radiosensitivität, die bei größeren Tumoren beobachtet wird, einfach das Ergebnis einer Zunahme der Hitzezytotoxizität. Unterstützende Daten hierfür ergeben sich aus dem Befund, dass je größer der hypoxische Anteil in Tumoren ist, desto größer die thermische Verbesserung [55] und die Tumorempfindlichkeit allein gegenüber Hitze steigt mit der Größe an [56,57].
Ein weiterer vaskulär-vermittelter Effekt, der bei der Thermoradiosensibilisierung eine Rolle spielen kann, bezieht sich nicht auf einen Einfluss der Tumor-Gefäßversorgung auf Wärme, sondern eher auf den Einfluss von Wärme auf die Tumorgefäße. Es ist bekannt, dass das Erhitzen den Tumorblutfluss verändern kann, der Effekt hängt jedoch von der thermischen Dosis ab. bei hohen thermischen Dosen nimmt der Blutfluss ab und bei niedrigen thermischen Dosen steigt er an [58, 59]. Dies wird natürlich den Tumor-Oxygenierungsstatus beeinflussen, und in mehreren Studien wurde dieses Problem bei Tiertumoren und humanen Tumor-Xenografts untersucht [60-62]. Der Konsens ist, dass die wärmeinduzierten Änderungen der Tumoroxygenierung parallel zu den Auswirkungen auf den Tumorblutfluss sind, nämlich dass bei hohen thermischen Dosen die Tumoroxygenierung abnimmt und bei niedrigen thermischen Dosen steigt. Der Einfluss, den dies auf die Tumorstrahlungsreaktion hat, ist jedoch umstritten. Bei hohen Temperaturen sind die Abnahme des Flusses und die damit einhergehende verminderte Oxygenierung schwerwiegend und werden über lange Zeiträume aufrechterhalten, um ein erhebliches Absterben der Zellen zu bewirken [63]. Die Zellen, die am wahrscheinlichsten zuerst sterben, sind diejenigen, die bereits hypoxisch sind, und dies kann eine alternative und indirekte Methode sein, durch die hyperthermische Zytotoxizität in vivo auftreten kann. Bei milderen Hyperthermiebehandlungen verringert eine erhöhte Tumoroxygenierung natürlich die strahlungsresistente Population, und Tumore sind daher strahlungsempfindlicher. Da dieser Effekt nach dem Start der Erwärmung schnell auftritt [62], erklärt er möglicherweise einen Teil der Thermoradiosensibilisierung bei gleichzeitiger Behandlung. Die Kontroverse geht mit der Dauer dieses verbesserten Effekts einher. Einige Studien berichten von einer raschen Normalisierung des Oxygenierungsstatus bei Tumoren, wenn das Heizen stoppt [62], während andere darauf schließen lassen, dass der Effekt bis zu 24 Stunden erhalten bleibt [64]. Wenn letzteres zutreffend ist, könnte es Tumore für nachfolgende fraktionierte Bestrahlungsbehandlungen sensibilisieren. Dauerhafte Verbesserungen des Oxygenierungsstatus nach milden Hyperthermiebehandlungen sind jedoch schwer zu erklären, da die physiologischen Veränderungen, die wahrscheinlich für die erhöhte Tumoroxygenierung durch solche Wärmebehandlungen verantwortlich sind, sich nach oder kurz nach Beendigung des Erhitzens wieder normalisieren sollten.
Die Bedeutung der Tumorgefäßversorgung für die thermische Radiosensibilisierung legt nahe, dass eine Modifizierung des Blutflusses verwendet werden könnte, um das therapeutische Potenzial weiter zu verbessern. Dies wurde mit VDAs gezeigt, von denen sich viele derzeit in klinischen Tests befinden [65]. Bei der Kombination von VDAs mit Thermoradiation, Timing und Sequenzierung des Arzneimittels sind Wärme- und Strahlungsbehandlungen für die erzielte Reaktion entscheidend. Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass das Timing bei Kombination von VDAs und Strahlung nicht so wichtig ist, sofern der VDA nach der Bestrahlung angegeben wird [53]; Wenn die VDAs vor der Bestrahlung verabreicht werden, führt dies zu einer Hypoxie, die die Wirksamkeit der nachfolgenden Bestrahlung tatsächlich verringern kann. Bei der Kombination von VDAs mit Wärme werden die größten Verbesserungen erzielt, wenn die Wärme nach der Injektion des Arzneimittels angewendet wird, und zwar zu dem Zeitpunkt, zu dem der medikamenteninduzierte vaskuläre Kollaps maximal ist, was in Abhängigkeit von dem verwendeten VDA typischerweise 1e6h beträgt [53,54]. Dies spricht dafür, dass die VDAs während einer sequentiellen Strahlungs- und Wärmebehandlung durchgeführt werden, und tatsächlich wurde ein solcher Zeitplan bei einer Reihe verschiedener VDAs angewendet [53, 54]. Repräsentative Ergebnisse für ein Tumormodell und ein normales Gewebe sind in Fig. 5 gezeigt. Bei dem Tumor beginnt die Hyperthermie allein erst bei Temperaturen über 41,5 ° C die Strahlungsantwort zu verstärken, und diese Verstärkung wird mit zunehmender Temperatur größer. Bei den VDAs wirkt sich das Medikament allein auf die Strahlung aus, aber in Kombination mit der Thermoradiation wird die Strahlungsreaktion bereits bei Temperaturen von 40,5 ° C erhöht. Tatsächlich ist bei dieser Temperatur die thermische Verbesserung so gut wie bei 43 ° C alleine. Eine noch größere thermische Verbesserung tritt bei VDA und Wärme mit zunehmender Temperatur auf, und es ist interessant zu spekulieren, welche Verbesserungen bei Temperaturen über 41,5 ° C erzielt werden könnten. In dieser Abbildung sind auch die thermischen Verbesserungen dargestellt, die mit der Kombination aus VDA, Wärme und Strahlung in normaler Fußhaut erzielt werden. Weder die VDAs noch das Heizen alleine hatten einen Einfluss auf die Strahlungsantwort. Noch wichtiger ist, dass die Kombination von VDAs mit Wärme zumindest bei einer Temperatur von 41,5 ° C keinen Einfluss auf die Strahlungsantwort hatte. Dies bedeutet, dass die thermische Verstärkung der Tumorantwort bei dieser bestimmten Temperatur ein reiner therapeutischer Vorteil ist.
Fig. 5 – Die Wirkung der Kombination von Strahlung, vaskulär auflösenden Stoffen (VDAs) und Wärme auf die lokale Kontrolle in einem C3H-Mammakarzinom (obere Abbildung) und Hautschäden in CDF1-Mäusen (untere Abbildung). Tumore oder Haut wurden 4 Stunden vor dem Erhitzen bei den angegebenen Temperaturen für 60 Minuten (B) lokal bestrahlt oder Mäusen wurde intraperitoneal entweder 25 mg / kg CA4DP (), 50 mg / kg Oxi4503 (), 20 mg / kg DMXAA () oder 150 mg / kg FAA (▼) 60 Minuten nach der Bestrahlung und dann 3 Stunden später erhitzt. Verstärkungsverhältnisse (mit 95% Konfidenzintervallen) repräsentieren Verhältnisse der Strahlungsdosen für Strahlung allein und Strahlung mit VDA / Wärme, um den gleichen Effekt zu erzielen. Zahlen aus [53,54], die auch unveröffentlichte Beobachtungen enthalten.
Klinische Versuche mit Wärme und Strahlung
Die zahlreichen vorklinischen Daten, die den Nutzen der Kombination von Strahlung und Hyperthermie deutlich belegen, haben dazu geführt, dass dieser Ansatz in eine Reihe klinischer Studien übertragen wurde. Eine Meta-Analyse aller veröffentlichten Studien, in denen die Patienten randomisiert wurden, um Strahlung oder Strahlung und Wärme zu erhalten, ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Ergebnisse zeigen die lokoregionale Kontrolle, die den relevantesten Endpunkt für lokal angewandte Behandlungen darstellt, und zeigen signifikante induzierte Verbesserungen an einer Reihe von verschiedenen Stellen, einschließlich Brustwand, Gebärmutterhals, Rektum, Blase, Melanom sowie Kopf und Hals. Wenn alle diese klinischen Ergebnisse kombiniert wurden (1861 Patienten aus 23 Studien), wurde eine höchst signifikante Verbesserung erzielt (P <0,0001), was die vorteilhafte Wirkung der Kombination von Hyperthermie und Bestrahlung bestätigt. Dieses positive Ergebnis zeigte sich trotz der Tatsache, dass die Bestrahlungs- und Wärmebehandlungen zwischen den verschiedenen Tumorarten sehr unterschiedlich waren. Einige dieser klinischen Studien berichteten über das Potenzial der Kombination von Strahlung und Hyperthermie zur Verbesserung des Gesamtüberlebens [66-71]. In zwei Studien mit Kopf- und Halskrebs [66,67] und einer Studie mit Tumoren des Beckenbereichs [70] wurden signifikante Überlebensverbesserungen bei strahlungs- und wärmebehandelten Patienten im Vergleich zur alleinigen Bestrahlung beobachtet. In den Kopf-Hals-Studien konnte das Tumorstadium einen wichtigen Einfluss auf das Ansprechen gehabt haben, da in einer Studie ein Überlebensvorteil der Wärmezufuhr nur bei den Patienten der Stadien III und IV beobachtet wurde [66], während in der anderen Studie a Es zeigte sich ein klarer Vorteil, die Patienten befanden sich alle im Stadium IV [67]. Der Tumortyp kann auch ein wichtiger Faktor für das Ergebnis sein, da die Studie, die den Einfluss von Wärme auf die Strahlungsreaktion bei Tumoren im Beckenbereich untersucht [70], berichtet, dass der Nutzen, der bei den Patienten zu sehen ist, hauptsächlich durch die starke Verstärkung des Gebärmutterhalses beeinflusst wurde Gruppe; In Rektum und Blase wurden keine signifikanten Verbesserungen festgestellt. Für die verbleibenden Studien wurde kein Überlebensvorteil für Strahlung und Wärme im Vergleich zu Strahlung allein gefunden [68,69,71]. In einer dieser Studien mit verschiedenen wiederkehrenden oder persistierenden Tumoren [68] zeigte sich auch keine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle, da der Bestrahlung Wärme hinzugefügt wurde.
Dieser Mangel an Nutzen sowohl für die lokale Kontrolle als auch für das Überleben war wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die 88 Patienten, denen Hitze verabreicht wurde, nur eine tatsächlich eine angemessene Hyperthermie-Sitzung erhielten. Eine andere Studie zum Rektumkarzinom [71] berichtete von einer Überlebenssteigerung, die jedoch nicht signifikant war, was möglicherweise die niedrige Patientenzahl widerspiegelt (20 Patienten in jedem Arm). Das überraschendste negative Ergebnis war das Ergebnis der großen Brustkrebsstudie, die Ergebnisse aus fünf randomisierten Studien berichtete und einen deutlichen Vorteil der Hyperthermie für die lokale Kontrolle gezeigt hatte [69]. Das Fehlen jeglicher Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde jedoch darauf zurückgeführt, dass viele Patienten zum Zeitpunkt der Randomisierung eine Metastasierung außerhalb des Behandlungsbereichs hatten. Darüber hinaus zeigten die meisten Patienten während des Follow-up auch eine Progression außerhalb des Behandlungsbereichs, was das Überleben eindeutig beeinträchtigen würde.
Insgesamt zeigten die randomisierten klinischen Studien eindeutig eine deutliche Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle durch die Kombination von Wärme und Strahlung, und bei bestimmten Tumortypen konnten diese Effekte in ein verbessertes Gesamtüberleben umgesetzt werden. Solche Vorteile sind nur relevant, wenn sich auch die Morbidität nicht signifikant erhöht. In einer Reihe dieser klinischen Studien wurde der mögliche Einfluss von Wärme auf frühe und späte Nebenwirkungen untersucht, die durch Strahlung ausgelöst wurden. In keiner der Studien wurde ein signifikanter Anstieg der akuten Toxizität festgestellt [66-72], und obwohl in einer Studie ein leichter Anstieg der Spätschäden festgestellt wurde [67], wurde in keiner der anderen Studien ein Anstieg der Spätreaktionen beobachtet [66,68] -72].
Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven
Trotz der umfangreichen vorklinischen Studien, die die Gründe für die Kombination von Wärme und Strahlung begründeten, und der großen Anzahl randomisierter klinischer Studien, die einen signifikanten Vorteil der Zugabe von Wärmebehandlungen zur Strahlentherapie zeigen, wurde die Verwendung dieses kombinierten Therapieansatzes nicht angewendet in der klinischen Routine. Dies ist wahrscheinlich auf die Schwierigkeiten bei der angemessenen Erwärmung von Tumoren bei Patienten zurückzuführen. Der Konsens bestand im Allgemeinen darin, dass nur einige gute Heizungen erforderlich waren, um die Strahlungsantwort effektiv zu verbessern. Dies trifft wahrscheinlich heute noch zu, obwohl es Anhaltspunkte dafür gibt, dass milde Hyperthermie-Behandlungen auch wirksam sein können. Die Rolle der leichten Hyperthermie bei der Verbesserung der Strahlungsreaktion ist jedoch immer noch nicht belegt. Wenn es wahr wäre, hätte man wahrscheinlich mehr erfolgreiche Studien erwartet. Bei diesen Versuchen, bei denen Wärme und Strahlung erfolgreich kombiniert wurden, wurden einige gute Heizungen erzielt, und um dies zu erreichen, bedarf es eindeutig einer guten Ausrüstung und engagierten Personals.
Wie können wir also das derzeitige Denken über die Anwendung von Hyperthermie und Strahlung ändern? Da so viele randomisierte Studien offensichtliche Vorteile zeigen, ist es unwahrscheinlich, dass die Durchführung zusätzlicher Studien die Antwort wäre. Notwendig sind Verbesserungen in der Physik und Biologie, so dass die bevorzugte Erwärmung des Tumors leichter wird. Aus biologischer Sicht gibt es zahlreiche Studien, die zeigen, dass die Anwendung von klinisch relevanten Medikamenten für die Gefäßmodifizierung nicht nur die Erwärmung des Tumors verbessert, sondern auch die Wirksamkeit von Wärme verbessern kann. Dieser letztere Effekt macht eine leicht erhältliche milde Hyperthermie-Behandlung gleichbedeutend mit einer schwer zu erreichenden, aber effektiveren höheren Temperatur. Fortschritte in der Heiztechnik sind ein weiterer Bereich, in dem Verbesserungen beim Heizen erzielt werden können. Es besteht sicherlich erhebliches Interesse und Mühe, die derzeitigen Ansätze zu verbessern und neue Methoden zu entwickeln. Natürlich wird es umso besser, je mehr wir tun. Wie auch immer das Ergebnis aussehen mag, wir sollten immer daran denken, dass Hyperthermie trotz der Skepsis, die oft von bestimmten Gruppen der wissenschaftlichen Gemeinschaft gezeigt wird, ein sehr effektiver Strahlungssensibilisator ist und klinisch funktioniert. Dies ist wahrscheinlich das wichtigste Problem, das Krebspatienten betrifft.
Wissen. Diese Veröffentlichung wurde durch die finanzielle Unterstützung der Danish Cancer Society ermöglicht.
Author for correspondence: M. R. Horsman, Department of Experimental Clinical Oncology, Aarhus University Hospital, Nørrebrogade 44, Bldg. 5, DK-8000 Aarhus C, Denmark. Tel: þ45- 89492622; Fax: þ45-86197109; E-mail: mike@oncology.dk
Received 8 March 2007; accepted 27 March 2007
